Quatre ans se sont écoulés, Peter, désormais adulte, vit seul, sest volontairement effacé de la vie et des souvenirs de ses proches. Luttant contre le crime dans un New York qui ne le reconnaît plus, il se consacre entièrement à la protection de la ville un Spider-Man à plein temps mais à mesure que les responsabilités sintensifient, la pression provoque une transformation physique surprenante qui menace son existence, tandis quune étrange nouvelle vague de crimes donne naissance à lune des menaces les plus redoutables quil ait jamais affrontées.